المنتخب
ظهر ميسي لأول مرة مع منتخب الأرجنتين تحت-20 سنة في شهر يونيو عام 2004، في مباراة ودية ضد الباراغواي.[159] في سنة 2005 كان جزءاً من الفريق الذي فاز ببطولة كأس العالم للشباب تحت 20 سنة في هولندا، حيث فاز بالكرة الذهبية والحذاء الذهبي،[160] بتسجيله في المباريات الأربع الأخيرة للأرجنتين وإحرازه ما مجموع ستة أهداف في البطولة.
لعب أول مباراة دولية كاملة في 17 أغسطس سنة 2005 ضد منتخب المجر في سن الثامنة عشر. نزل كبديل في الدقيقة 63، لكنه طرد في الدقيقة 65 بعد أن رأى الحكم، ماركوس ميرك، أنه نطح المدافع فيلموس فانتشاك، الذي كان يسحب قميص ميسي. وكان هذا القرار مثير للجدل وادعى مارادونا أيضاً إن هذا القرار متعمد.[161][162] وعاد ميسي للفريق يوم 3 سبتمبر بخسارة الأرجنتين 1-0 ضمن تصفيات كأس العالم خارج أرضه أمام الباراغواي. وقال قبل المباراة: "هذه إعادة لأول ظهور، فالأولى كانت قصيرة قليلاً".[163] ثم خاض أول مباراة له مع الأرجنتين ضد منتخب البيرو، وبعد المباراة وصف بيكرمان ميسي بأنه "جوهرة".[164]
في 28 مارس سنة 2009، في التصفيات المؤهلة لنهائيات كأس العالم ضد فنزويلا، ارتدى ميسي القميص رقم 10 لأول مرة مع الأرجنتين. وكانت هذه المباراة الرسمية الأولى لدييغو مارادونا كمدرب للأرجنتين. فازت الأرجنتين بنتيجة 4-0 في المباراة وبافتتاح ميسي التسجيل.[165]
في 17 نوفمبر 2010، سجل ميسي هدفاً في اللحظة الأخيرة ضد المنافس الأمريكي الجنوبي البرازيل بعد مجهود فردي ليساعد فريقه بالفوز بنتيجة 1-0 في مباراة ودية، لُعبت في الدوحة. وكانت هذه هي المرة الأولى التي يسجل بها أمام البرازيل على مستوى الكبار.[166] سجل ميسي هدفاً آخر في آخر لحظة في 9 فبراير 2011 ضد البرتغال من ركلة جزاء أعطت فريقه الفوز بنتيجة 2-1 في مباراة ودية، لعبت في جنيف، سويسرا.